DCCIK免疫细胞治疗点燃肿瘤患者

什么是DC细胞？

树突状细胞（DC）是目前已知的体内功能最强的抗原提呈细胞，能够刺激初始型T细胞增殖活化，识别肿瘤细胞，并能抑制肿瘤血管生成，同时激发免疫记忆保护。

什么是CIK细胞？

细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是将人体外周围单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养后而获得的一群异质细胞，它具有强大的抗瘤活性和非限制性杀瘤的优点，可用于任何一期的肿瘤患者。

DC-CIK细胞疗法概述

DC-CIK细胞免疫治疗是指利用树突状细胞（DendriticCells-DC）及细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）在体外共同培养大量扩增后将活化的免疫细胞回输入患者体内的疗法。此疗法在直接杀伤肿瘤细胞的同时，辅助或刺激人体自身免疫系统，完善增强病人免疫机能，以抑制或杀灭肿瘤细胞的作用。

DC-CIK细胞疗法抗肿瘤作用原理

DC细胞被称为寻找肿瘤细胞的雷达，能够在体内随着血液全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，并把信息传递给免疫活性细胞，促使其激活和大量增殖。CIK细胞被称为杀伤肿瘤细胞的精确导弹，该细胞对肿瘤细胞的精确识别杀伤能力很强，尤其对手术后或放化疗后的患者治疗效果显著，能清除残留的微小的转移病灶，防止肿瘤细胞的扩散和复发，并能提高机体免疫力。将DC与CIK联合应用可以起到1+12的治疗效果。DC-CIK细胞发挥抗肿瘤作用的机制如下：

（1）释放细胞内的穿孔素、颗粒酶等活性物质至肿瘤细胞内，溶解肿瘤细胞。

（2）通过Fas-FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。

DC-CIK对癌细胞的作用机制

1.直接杀伤作用:CIK细胞识别靶细胞（肿瘤细胞）并与之结合，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解靶细胞。

2.间接杀伤作用:CIK细胞能分泌高浓度的IL-2、IL-6、TNF、Y-IFN等多种细胞因子，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。

3.诱导肿瘤细胞凋亡：Hoyle等在实验中发现，CIK细胞在培养过程中表达FasL，一方面增强了其对FasL+肿瘤细胞引发的Fas-FasL凋亡的抵抗性，还可通过对Fas+肿瘤细胞诱导凋亡，保证抗瘤活性的长期持久。

DC-CIK生物免疫细胞治疗的优点

细胞增殖能力强

在体外可克隆扩增5×~40×倍，（远超过LAK细胞，其培养前后数量没有明显增加）保证了充足数量的肿瘤杀伤细胞。且在体外培养能保持活跃的生长态势达4周之久。根据实验研究，每杀伤一个肿瘤细胞需要40个淋巴细胞，正常的CIK细胞经过体外培养可回输给患者的有效细胞数量是1×，可以杀伤2.5×(两仟伍佰万)个肿瘤细胞，其有效的肿瘤杀伤细胞是其它方法无法比拟的。在体外等数量的CIK细胞比LAK细胞对肿瘤细胞系的杀伤能力稍高或相近，但因CIK细胞在培养过程中CD3+CD56+效应细胞增长迅速，故CIK细胞的总杀伤单位（TLU）为LAK细胞的73倍甚至更高，其杀伤效率显著高于LAK细胞。

具有广谱的肿瘤杀伤作用

CIK细胞没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性，故对于多种肿瘤细胞系（包括NK敏感的K和NK不敏感的Hela、HL60、人T细胞急淋白血病细胞系OCRF-CEM，人淋巴瘤细胞系OCI-LY8、LAM53，人结肠癌细胞系HT-29、CR75，人肾癌细胞系A）和新鲜肿瘤组织均表现出强大的杀伤活性。

对多重耐药肿瘤细胞同样敏感：Wolf用阿霉素和长春新碱诱导出多重耐药细胞系K/DOX和CCRF-CEM-VBL，发现CIK细胞对化疗药物敏感的亲本细胞和不敏感的转化细胞均具有强大的杀伤活性，两者比较无差别。

对正常淋巴细胞和组织细胞无杀伤作用

CIK细胞对肿瘤细胞的识别能力很强，如同“细胞导弹”，能精确“点射”肿瘤细胞，而不会伤及“无辜”的正常细胞，因此就CIK细胞而言对人体没有毒副作用。

CIK细胞提高人体免疫功能

国内外研究资料证实CIK细胞治疗1-2周后，患者外周血中不仅CD3、CD4、CD4/CD8均有不同程度的提高，而且淋巴细胞因子分泌增多，淋巴细胞免疫功能明显增强，具有显著的调整机体免疫状态，提高肿瘤患者对手术、放疗和化疗的耐受性。

刺激骨髓造血

CIK细胞能分泌多种集落刺激因子如GM-CSF、G-CSF、M-CSF。经CIK细胞治疗上述因子在血清中的浓度可提高倍以上，因此具有非常显著的促骨髓造血作用。

DC-CIK治疗的适应症

由于DC-CIK细胞发挥识别和杀伤肿瘤细胞的功能不受MHC等因素限制，因此具有广谱抗肿瘤作用，临床可应用于多种癌症不同阶段的治疗（T细胞淋巴瘤除外）。

1．呼吸系统：肺癌（小细胞肺癌、鳞癌、腺癌）等。

2．消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等。

3．泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等。

4．血液系统：急慢性白血病、淋巴瘤（除T细胞淋巴瘤）及其转移癌等。

5．其他肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺癌、舌癌、甲状腺癌等所有实体肿瘤，还包括肿瘤转移。

6．恶性胸水、恶性腹水等。

DC-CIK治疗有效率统计

1、中晚期肺癌

有效率达84．3％，明显高于对照组的40.0%。

2、转移性肝癌

CIK治疗转移性肝癌(大肠癌肝转移)、临床有效率为80%。对照组为60％。

3、脑胶质瘤复发

细胞生物疗法治疗对预防脑胶质瘤术后复发效果显著，其未做生物治疗者一年内的复发率为81.25%，而CIK生物治疗组复发率为25％，抑制复发达56．25％。

4、失颈部恶牲肿瘤

对失颈部恶牲肿瘤采用CIK细胞治疗组与不用CIK生物细胞治疗组进行详细的临床对比观察研究发现舌鳞癌有效率为％，喉鳞癌75％，腮腺腺癌为66.7％，甲状腺腺癌为64．7％，明显高出对照组。

5、肝癌

?采集30例肝癌患者外周血分离出CIK细胞回输患者体内,23例出现发热,持续时间2—8h,大部分自行消退,无其他不良反应。CIK细胞治疗后CD3+、CD3+CD8+、CD3+CD56+和CD25+细胞比例明显升高,而且DCl和DC2细胞的比例也上升,大部分患者临床症状明显改善。

6、胃癌

利用抗原负载DC细胞刺激CIK细胞治疗进展期胃癌患者25例,25例均可评价疗效。研究结果显示全组无CR者,PR16例,SD5例,PD4例,总有效率64％(16／25)。最常见的毒副反应为发热,发生率为48％(12／25),经对症处理后均好转。未见其他明显不良反应。

7、呼吸系统肿瘤

对10例肺腺癌患者胸水来源树突状细胞和外周血CIK细胞共培养后的细胞毒活性研究发现,癌性胸腔积液中的DC前体细胞可在体外通过细胞因子诱导获得功能性DC。用肿瘤细胞冻融抗原冲击癌性胸腔积液来源的DC可以增加CIK细胞的体外特异性杀伤力,在一定程度上抑制了肿瘤细胞的生长。

8、其他系统肿瘤

用负载自体肿瘤细胞裂解物的DC疫苗联合CIK治疗晚期肾癌10例,所有患者治疗2个月后CD3+、CD4+、CD4+／CD8+和CD56+均明显提高,说明负载自体肿瘤细胞裂解物的DC疫苗联合CIK细胞治疗能提高晚期肾癌患者特异性和非特异性的细胞免疫功能。治疗过程中除了个别患者出现了?过性的轻微发热和畏寒外,无不良反应发生。

从乳腺癌患者淋巴结中分离和诱导培养出DC细胞后,经自身肿瘤扰原冲击后能明显提高CIK细胞对自身肿瘤细胞的杀伤活性,其机制可能是通过CD3单抗激活CIK产生第一信号,DC表面CD80、CD40等共刺激分子提供第二信号,共同促发CIK的杀伤活性。束永前等心21应用CIK细胞与DC细胞联合治疗晚期各类实体肿瘤患者40例,症状均有不同程度的改善,而无毒副作用。